La noche del 5 de agosto del año 358, la virgen se les apareció en un sueño y también al papa Liberio y los exhortó a levantar una iglesia en el mismo lugar donde ella habría hecho nevar. Al día siguiente en pleno verano los tres vieron en las laderas del Esquilino, las más altas de las siete colinas romanas, que la nieve había dibujado el perímetro de la futura basílica. En ese mismo lugar, gracias a los bienes que poseía Giovanni, el patricio, empezaron a construir el santuario mariano. Todavía hoy cada 5 de agosto se celebra la milagrosa nevada con una lluvia de pétalos blancos que se dejan caer desde el techo de la basílica.

Durante el siglo XVI, Roma fue azotada por una terrible peste. En medio de esta crisis, el Papa san Pío V decidió llevar en procesión el ícono de la Salus Populi Romani desde la Basílica de Santa María la Mayor hasta la Basílica de San Pedro. Durante esta procesión, se dice que se produjo un milagro en el cielo, visible para todos los presentes. Este evento fue interpretado por el Papa como una señal de que la peste pronto terminaría, lo que efectivamente ocurrió poco tiempo después.

En el interior del Altar mayor de la esta basílica papal, se alberga un relicario que custodia las piezas de madera que pertenecieron al pesebre de Jesús . Se trata de cinco varillas de madera del árbol de sicomoro que habrían pertenecido al pesebre donde descansó el niño Jesús y datadas científicamente en el periodo de su nacimiento. La inscripción ad Praesepem ratifica la presencia en la Basílica de los preciados fragmentos de madera ya en la primera mitad del siglo VII, posiblemente a raíz del traslado que realizó el patriarca de Jerusalén, San Sofronio.